Nevarnosti terapije z bisfosfonati

Bisfosfonati so zdravila, ki jih v obliki tablet ali injekcij bolniki prejemajo za zdravljenje osteoporoze, določenih metabolnih bolezni kosti (Pagetova bolezen) in raka, ki prizadene kosti (multipli mielom, kostni zasevki). Bisfosfonati se imenujejo zaradi dveh fosfatnih skupin v strukturi molekule. Terapija s temi zdravili je v porastu šele v zadnjih 20 letih, zato ni presenetljivo, da se je o stranskih učinkih, povezanih s kostmi, začeli pisati šele po letu 2002.

Slika 1. Eksponirana kost v spodnji čeljusti – bisfosfonatna osteonekroza.

Kostno tkivo se neprestano obnavlja – remodelira. Običajno je prisotna homeostaza med razgrajevanjem in nalaganjem nove kosti. Za razgrajevanje skrbijo celice, imenovane osteoklasti, osteoblasti pa kost gradijo. Bisfosfonati preprečujejo razgradnjo kosti s tem, da blokirajo delovanje osteoklastov in stimulirajo njihovo programirano smrt (apoptoza). Ob tem imajo tudi antiangiogeni učinek, kar pomeni, da preprečujejo nastajanje novih žil v kosteh. Pri osteoporozi se s tem zmanjša razgradnja kosti, obenem pa se pospeši njena mineralizacija (ne povečajo kostne mase oziroma tvorbe nove kosti). Pri onkoloških bolnikih z zasevki v kosteh se upočasni rast zasevkov, zmanjša se bolečina in prepreči se nevarnost hiperkalciemije.

Glavni nezaželeni stranski učinek zdravila je povzročitev osteonekroze čeljustnic, kar se klinično kaže z odmrtjem dela kosti. Mehanizem ni povsem pojasnjen, najverjetneje pa je povezan z moteno preskrbo kosti s kisikom zaradi zaviranja tvorbe novih žil. Osteonekroza se v ustih vidi kot dalj časa razgaljena kost (vsaj 8 tednov), ki se ne zaceli po ekstrakciji zoba ali pa se spontano razgali na mestu, kjer že dalj časa ni zob (slika 1). Če se okolna dlesen ali kost vnameta, to povzroči precejšnjo bolečino, ki pa brez vnetja ni nujno prisotna. Na rentgenski sliki se vidi lokalno razredčena kostnina (sliki 2, 3), včasih tudi prosti kostni fragment – sekvester (sliki 5, 6).

Slika 2. Označen je predel bisfosfonatne osteonekroze spodnje čeljusti.

Slika 3. Obseg osteonekroze se je v 5 letih močno povečal.

Obravnava bolnika z bisfosfonati

Preventivna je ključna za odpravo možnih komplikacij terapije. Verjetnost osteonekroze pri peroralnih zdravilih je relativno majhna (ocenjena na manj kot 0,1 % v nekaj letih zdravljenja). Drugače je pri intravenski terapiji, kjer je zaradi visokega odmerka prejetega zdravila možnost nastanka komplikacij do 1 % v prvem letu, s časom pa se verjetnost lahko dvigne tudi na nekaj odstotkov v nekaj letih. Večja ogroženost je pri revmatoloških obolenjih, kjer bolniki sočasno prejemajo tudi kortikosteroide. Verjetnost je bistveno višja tudi ob morebitnem posegu na čeljusti (ekstrakcija zoba, drug oralno – kirurški poseg).

Slika 4. Defekt v kosti spodnje čeljusti (ortopan zgoraj) po odstranitvi nekrotičnega tkiva.

Bolniki, ki se jim uvede intravenske bisfosfonate, bi moral predhodno pregledati izbrani zobozdravnik. Če je potrebna ekstrakcija ali odstranitev drugih vnetnih žarišč v čeljustni kosti, je to treba narediti pred uvedbo terapije. Pri bolnikih, ki pridejo na ekstrakcijo zob po začetku zdravljenja, svetujemo konzervativno zdravljenje zob. Če je možno, se zobe poskuša endodotsko zdraviti ali jih odstraniti s tehniko hladne ekstrakcije. Kirurški posegi morajo biti skrbno izvedeni, da se vzpostavijo čim boljši pogoji za celjenje. Prekinitev terapije pred posegom pogosto zaradi osnovne bolezni ni smiselna, ob tem pa zaradi dolgega razpolovnega časa zdravila to niti ne bi imelo pozitivnega učinka.

Preventiva vključuje tudi vzdrževanje ustrezne ustne higiene in redne preglede pri zobozdravniku.

Zdravljenje bisfosfonatne osteonekroze

Pri zdravljenju osteonekroze moramo v prvi fazi odpraviti bolečinsko simptomatiko. Antibiotična terapija in spiranje z oralnimi antiseptiki večinoma hitro odpravijo neprijetne simptome. Od antibiotikov se predpiše penicilin ali makrolidni antibiotik (azitromicin) za 14 dni. Če se stanje ne izboljša, pride v poštev antibiotik iz skupine fluorokinolonov ali metronidazol. Klindamicin zaradi rezistence določenih bakterij (Aktinomices, Moraxella in Eikenella), ki so pogosto prisotne, ni indiciran. Načrtovanje obsega in časa operativnega zdravljenja je treba prepustiti kirurgu. Pri večjih osteonekrotičnih spremembah je občasno treba narediti več operativnih posegov. Vseh patoloških sprememb žal tako z antibiotičnim zdravljenjem kot tudi s kirurškim ni možno pozdraviti. V teh primerih se zadovoljimo z odsotnostjo bolečinske simptomatike.

Slika 5. Bisfosfonatna osteonekroza zgornje čeljusti. V krogu je kostni sekvester, s puščico označeno vnetje v čeljustni votlini nad odmrlo kostjo.

Slika 6. Odstranjen kostni sekvester zgornje čeljusti.

Terapija z bisfosfonati ima za bolnike številne prednosti, a obstaja tudi možnost nastanka osteonekroze čeljustnic. Zdravljenje je predvsem pri bolnikih na intravenski terapiji lahko dolgotrajno in nepredvidljivo. Preventivno ukrepanje je zato ključnega pomena.